De 2010 a 2016, Mixon estrelou como Victoria Flynn, a irmã de Melissa McCarthy, na sitcom Mike & Molly da CBS. Ela teve partes dramáticas nos filmes Take Shelter (2011), Drive Angry (2011) e Hell or High Water (2016), e fez voz sobre o trabalho em Minions (2015). Em 2016, Mixon começou a estrelar como Katie Otto, o principal personagem da série de comédia americana American Housewife.
Mixon nasceu e cresceu em Pensacola, Flórida; ela é uma das sete irmãs. Ela frequentou a Escola de Belas Artes do Alabama em Birmingham, Alabama e se formou na Escola Privada de Artes Liberais de Pensacola. Ela recebeu seu Bacharel em Belas Artes pela Carnegie Mellon School of Drama.
O primeiro trabalho de Mixon ocorreu em 2001, interpretando Calpurnia na apresentação do Festival de Shakespeare de Utah do Julius César de Shakespeare. Mixon mudou-se para Los Angeles, Califórnia, em 2003. Em 2005, estrelou a estréia da peça de teatro interativa American Standard no Los Angeles Edgefest. Mixon atuou no Cabaret Vertical.
Mixon fez sua estréia em filmes no filme de suspense de 2005 The Quiet, estrelado por Elisha Cuthbert, interpretando o personagem Michelle Fell. No ano seguinte, ela apareceu na comédia romântica Blind Dating desempenhando um papel secundário. Mixon teve um papel maior no filme de comédia de 2008, quatro navios que jogavam a esposa mais nova de Jon Favreau. Em 2009, ela teve papéis em três filmes: o drama criminal The Informers, o estado de jogo político do filme e a comédia Rizzie All About Steve. Também naquele ano, ela começou a estrelar como April Buchanon na série de comédia HBO baseball Eastbound & Down, em frente a Danny McBride.
Em 2010, Mixon foi lançado como Victoria Flynn na série de comédia da CBS, Mike & Molly, em frente de Melissa McCarthy e Swoosie Kurtz. Vanity Fair chamou-a de "a parte mais engraçada" da sitcom. A série terminou em 2016 após seis temporadas e 127 episódios. Durante seu tempo em Mike & Molly, Mixon co-estrelou ao lado de Jessica Chastain e Michael Shannon no filme de drama independente aclamado pela crítica Take Shelter em 2011. Ela também teve um papel no filme de ação Drive Angry (2011) estrelado por Nicolas Cage e expressou Tina Nelson em Minions (2015). Em 2016, ela estrelou junto com Jeff Bridges e Chris Pine no filme de crime aclamado pela crítica Hell or High Water.
Em 2016, Mixon foi lançado no primeiro papel principal de sua carreira na série de comédia ABC American Housewife criada por Sarah Dunn. Mixon recebeu críticas positivas das críticas para sua atuação como Katie Otto. Ela também foi incluída na lista "One to Watch" do People.
Mixon e seu noivo, Breaux Greer, tiveram um filho (Kingston Saint Greer) em maio de 2017. Em 29 de novembro de 2017, Mixon revelou sua segunda criança, uma menina, está prevista para maio de 2018.
