Rose McGowan fez sua primeira aparição em Hollywood com dezessete anos, em 1992, com um pequeno papel na comédia Encino Man (O homem da Califórnia). Seu papel na comédia de 1995, The Doom Generation (Geração Maldita) trouxe à atenção dos críticos, e ela recebeu uma indicação de "Revelação" em 1996 no Independent Spirit Awards.
Em 1996, interpretou Tatum Riley no sucesso Scream, um dos filmes de terror que mais arrecadou na História.
McGowan passou a maior parte da década de 1990 aparecendo em uma variedade de filmes independentes, incluindo os papéis em Southie, Going All the Way, e Lewis & Clark & George. Em 1997, ela apareceu no aclamado curta-metragem Seed. Em 1998, contracenou com Peter O'Toole e Ben Affleck em uma adaptação cinematográfica do romance de Dean Koontz, Phantoms. McGowan também estrelou a comédia Jawbreaker, de 1999, onde ela interpretou uma estudante que tenta encobrir o assassinato de uma colega de classe, com esse papel Rose ganhou uma indicação de Melhor Vilã no MTV Movie Awards.
Em 2001, Rose foi escolhida para interpretar Paige Matthews, após a saída de Shannen Doherty, na série de televisão Charmed, do canal WB. Ela também chegou a ser chamada para ser uma das produtoras da série, mas recusou.
A série terminou na sua oitava temporada (2006). Rose entrou quando a série se encontrava na quarta temporada e a partir daí participou de todos os episódios.
Em maio de 2005, Rose retratou a atriz e cantora Ann-Margret na minissérie Elvis, que venceu um Globo de ouro. Ela chegou a revelar que para a interpretação, assistia o filme Viva Las Vegas muitas vezes, a fim de preparar para o papel de Ann-Margret para a minissérie. Nesse mesmo ano, ela emprestou sua voz para o vídeo game Darkwatch.
Em 2006, ela teve um pequeno papel no filme de Brian De Palma, A Dália Negra, filme que recebeu uma indicação ao Oscar em 2007, na categoria de Melhor Fotografia.
Rose estrelou o "filme duplo" de Quentin Tarantino e Robert Rodriguez: Grindhouse, lançado em 6 de abril de 2007. Expressos em papéis completamente divergentes, McGowan aparece em ambas as partes do filme, como Cherry Darling em Planeta Terror, e Pam em Death Proof.
McGowan foi co-anfitriã com Robert Osborne no programa The Essentials, da rede de televisão TCM, em que um filme clássico de Hollywood é mostrado a cada semana. McGowan substituiu a co-anfitriã da sétima temporada, a atriz Carrie Fisher, numa tentativa de atrair o público jovem. McGowan saiu do programa em 2008.
Em 2008 McGowan estreou no filme baseado numa história real Fifty Dead Men Walking, em que atuou como uma alta oficial do IRA.
Em 2009, fez uma participação especial na premiada série Nip/Tuck, o papel já havia sido interpretado pela atriz Katee Sackhoff, mas essa recusou em continuar com o papel, para que ela pudesse entrar em outra série.
Em 2010 a atriz integrou o elenco do filme Conan, o Bárbaro , baseado na história criada por Robert E. Howard. Rose interpretou uma vilã e o filme teve sua estreia em 3D.McGowan viveu em Seattle, Washington, mas atualmente reside em Los Angeles, California.
