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No ano 2154 d.C a corporativa humana RDA explora minério em Pandora, uma das luas de Polifemo, um dos três planetas fictícios orbitando Alpha Centauri a 4,4 anos luz da Terra Os humanos têm o objetivo de explorar em Pandora as reservas de um precioso minério chamado Unobtainium,Parker Selfridge(Giovanni Ribisi)chefe da operação mineradora, emprega ex-soldados e ex-fuzileiros como os mercenarios,Pandora é habitado por uma espécie de humanoides chamada Na'vi. Medindo quase 3 metros de altura, com cauda, ossos naturalmente reforçados com fibra de carbono e pele bioluminescente, os Na'vi vivem em harmonia com a natureza e são considerados primitivos pelos humanos,Eles veneram a deusa da vida, chamada Eywa,Os humanos não são capazes de respirar na atmosfera de Pandora, a qual é rica em dióxido de carbono, metano e amônia , Os pesquisadores humanos coordenados por Dra. Grace Augustine( Sigourney Weaver)criaram o Programa Avatar, híbridos humano-Na'vi geneticamente modificados. Um humano que compartilhe material genético com um Avatar é mentalmente ligado e pode se conectar através de conexões neurais que permitem o controle do corpo do Avatar. Jake Sully( Sam Worthington)é um ex-fuzileiro paraplégicoque vai para Pandora querendo dinheiro para uma operação que o curaria da paralisia. O irmão gêmeo de Jake, Thomas, era um cientista do programa Avatar e ao morrer, Jake é chamado para assumir seu lugar no programa por sua similaridade genética que permitiria compatibilidade com o Avatar do irmão. Dra. Augustine não fica contente com a substituição, pois o irmão de Jake era um cientista com anos de treinamento para participar do programa. Jake, por sua vez, nunca usou um Avatar e não tem nenhum conhecimento sobre a cultura Na'vi. A equipe de pesquisa deixa que ele participe do programa, tendo-o mais como um segurança do que como um cientista.Quando Jake está servindo de escolta para Grace e o biólogo Norm Spellman(Joel David Moore)em forma de Avatar, ele é atacado por uma criatura local e se perde do resto do grupo. Na selva, é salvo por uma Na'vi fêmea, Neytiri (Zoe Saldanã)Neytiri inicialmente quer deixar Jake, mas após ele ser coberto por sementes da Árvore da Vida, decide levá-lo para a Árvore-Lar, onde mora seu clã,os Omaticaya.