Seus filmes mais conhecidos onde jogou papéis notáveis são Man of Steel, Wet Hot American Summer, 12 Monkeys, Noiva em Fuga e 42. Meloni nasceu em Washington, DC, sua mãe Cecile uma dona de casa, e Dr. Charles Robert Meloni, um endocrinologista. sua ascendência materna é o francês canadense e sua ascendência paterna é da Sardenha (Itália). Meloni frequentou a Escola de Santo Estêvão (agora St. Estêvão & St. Agnes Escola) em Alexandria, Virginia, e jogou quarterback do time de futebol. Ele estudou teatro na Universidade do Colorado em Boulder e se graduou com uma licenciatura em história, em 1983. Após a formatura, Meloni foi para Nova York, onde continuou seus estudos com Sanford Meisner no famoso Neighborhood Playhouse, bem como o Centro para a Comunicação Social Artes. Meloni trabalhou como operário de construção antes de começar sua ruptura atuação. Ele também trabalhou como segurança, bartender, e personal trainer. Meloni trabalhou seu caminho até a escada agindo com comerciais, série de TV de curta duração, e pequenos papéis em vários filmes. Seu primeiro papel notável foi como o filho de um hotheaded Mafia Don no thriller de 1996 Limite. Ele também apareceu como amigo de Robbie Sinclair Pico no Dinosaurs e noivo da personagem de Julia Roberts em Noiva em Fuga.De 1998 a 2003, Meloni retratou o bisexual criminoso Chris Keller na série da HBO Oz.
Law & Order produtor Dick Wolf assinado Meloni jogar Elliot Stabler em Law & Order: Special Victims Unit, em 1999; Oz até saiu do ar em 2003, Meloni apareceu em ambos Oz e Law & Order: SVU simultaneamente. Em 2006, Meloni foi nomeado para um Emmy, na categoria de Melhor Ator em Série de Drama, por seu papel como Elliot Stabler.
Em maio de 2011, Meloni anunciou que não voltaria a ser SVU em queda de 2011 para a sua 13ª temporada, após o fracasso das negociações sobre um novo contrato. Ele voltou às suas raízes cômicas quando ele interpretou o personagem "Gene" no Wet Hot American Summer em 2001, o amante de fantoche pediatra Dr. Norris em um episódio de Scrubs 2003 e o caráter de "Freakshow" (embora em make pesado up) na comédia Harold & Kumar 2004 Ir para Castelo Branco. Em 30 de novembro de 2011, foi anunciado que Meloni estava em negociações com os patrões da HBO para assumir um "papel importante" na quinta temporada de True Blood como um vampiro "incrivelmente poderosa". Mais tarde, foi confirmado que ele faria estar tendo um papel como uma série regular de 5ª temporada como Roman, um "vampiro antigo, poderoso, que detém o destino de Bill e Eric em suas mãos." Ele também vai estrelar o próximo filme They Came Together.
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