Ele se transferiu para Youngstown State University, onde ele era um atacante defensivo. Enquanto estudante, Ed prometeu Delta Sigma Phi e foi iniciado na Delta Sigma Capítulo lá. Há rumores de que ele estava bastante o festeiro. O'Neill foi assinado pelo Pittsburgh Steelers em 1969, mas foi cortado no campo de treinamento. Mais tarde, em Married ... with Children , O'Neill desempenhou um ex-astro do futebol de colégio que não tinha conseguido torná-la grande e constantemente relembrou seus "dias de glória" em Polk High ("Marquei uma vez quatro touchdowns em um único jogo"). Como parte desse tema, o ex-Pittsburgh Steelers grande e hall da fama quarterback Terry Bradshaw também fez duas aparições no show. O'Neill também era um professor de estudos sociais no Ursulinas da High School, antes de se tornar um ator.
O'Neill re-matriculados em YSU depois de ser cortado pelo Pittsburgh Steelers e foi um dos primeiros estudantes em seguida, novo programa de teatro da escola. Ele jogou Lennie em uma produção teatral de John Steinbeck de Ratos e Homens no American Repertory Theater em Cambridge, Massachusetts. Em 1985, O'Neill apareceu ao lado de Jeff Kinsland em um comercial da Red Lobster e fez uma breve aparição no The Equalizer. Em 1986, ele foi escalado como o personagem de Polícia NYPD Detective Jimmy "Popeye" Doyle para a série de televisão planejado Popeye Doyle. O personagem Popeye Doyle apareceu originalmente no filme The French Connection (interpretado por Gene Hackman). O filme / piloto de duas horas-por-made televisão foi filmado e mostrado na televisão da rede. O'Neill recebeu boas críticas por sua atuação, eo piloto recebeu boas avaliações, mas a série não foi levantado para a produção.
Em 1987, O'Neill conseguiu o papel principal de Al Bundy em Married da Fox Network ... with Children, uma comédia americana sobre uma família disfuncional que vive em Chicago. Foi a primeira série de televisão em horário nobre ao ar na Rede Fox como um substituto midseason, estreando 5 de abril de 1987 e conclusão após 11 temporadas em 9 de junho de 1997.
Durante e após o sucesso de Married ... with Children, O'Neill apareceu em vários filmes, incluindo O Colecionador de Ossos, Little Giants, e holandês. Ele também teve pequenos papéis em O Mundo de Wayne e Quanto Mais Idiota Melhor 2, e apareceu como Relish o Troll King em The 10th Kingdom. O'Neill fez uma breve aparição na variedade show de comédia In Living Color, jogando o "Dezenas sujos" campeão que derrota o challenger, interpretado por Jamie Foxx. Ele também fez uma participação especial no seriado 8 Simple Rules como o ex-namorado de Cate S. Hennessy (interpretado por Katey Sagal, que retratou esposa TV de O'Neill Peg Bundy em Married with Children). Ele apareceu no filme As Aventuras de Ford Fairlane com Andrew Dice Clay e no Cruzeiro com Al Pacino. Em meados da década de 1990, ele teve uma longa série de aparições em comerciais para 1-800-COLLECT.
Law & Order criador Dick Wolf franquia lançado O'Neill como Sgt. Joe sexta-feira em seu remake do clássico série crime TV Dragnet de Jack Webb 2003. A série foi cancelada pela ABC em sua segunda temporada. O'Neill passou a aparecer como Governador Eric Baker, um personagem recorrente na NBC The West Wing. O'Neill também jogou Bill na série de televisão da HBO John from Cincinnati.
Em 2008, O'Neill apareceu em uma propaganda para o então candidato presidencial Barack Obama como "o Al Shoesalesman".
Em janeiro de 2009, O'Neill reunido com David Faustino (Bud Bundy de Married with Children) durante dois episódios do show Star-Ving de Faustino. O'Neill também apareceu com todo o elenco de Married with Children novamente quando eles foram homenageados no dia 7 de TV Annual Award Terra mostram em 2009.
Desde 2009, O'Neill tem desempenhado o papel de Jay Pritchett na sitcom da ABC Modern Family, um papel que lhe rendeu três indicações ao Primetime Emmy Award em 2011, 2012 e 2013.
Desde 2012, O'Neill fez dublagens em anúncios de TV para pílula alergia Zyrtec.
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