Ela nasceu em Walnut Creek, Califórnia, em uma família surda observada judea e quarta geração, a filha de Ron Stern e Hedy Marilyn Stern (née Udkovich) e a irmã do escritor e artista Louise Stern e Gallaudet Basketball Coach Brendan Stern. Uma de suas avós é uma sobrevivente do Holocausto. Sua cidade natal é Fremont, Califórnia, onde frequentou a Escola da Califórnia para Surdos, Fremont.
O primeiro idioma de Stern é American Sign Language. Ela também é capaz de ler lábios e falar inglês sem um intérprete. Atendeu à Universidade Gallaudet, a única faculdade de artes liberais para os Surdos no mundo.
Ela se casou com seu marido, Ricky Mitchell, em 3 de junho de 2012 em Santa Fé, no Novo México. Sua filha, Mayim Helene, nasceu em 18 de fevereiro de 2015. Ela atualmente reside com ele em Hollywood, Califórnia.
Stern obteve seu primeiro papel de série regular como Holly Brodeen, um membro de uma força-tarefa anti-terrorista do governo de Elite no ABC's Threat Matrix. O papel foi criado para ela pelos produtores do show depois que um diretor que trabalhou com ela na The Division a recomendou. Ela teve um papel recorrente nas Weeds de Showtime (como Megan Beals-Botwin) e também estava em ER, Providence e Cold Case. Ela interpretou Bonnie Richmond no drama post-apocalíptico CBS Jericho. Ela teve um papel recorrente na temporada 3 da mentira de Fox para mim.
Stern apareceu com Matthew Broderick no filme The Last Shot e estrelou o filme Adventures of Power. Ela também apareceu no popular video musical "Yes We Can", escrito por will.i.am para a campanha de Barack Obama.
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