Saldaña ainda era um membro do curso, quando ela teve sua primeira experiência na tela em um episódio de Law & Order, que foi ao ar em 1999. Ela deixou a escola depois de sua estréia em Center Stage (2000), que posteriormente levou a aparições no filme de Britney Spears, Crossroads (2002), e no drama Drumline (2002).
Ela fez a pirata Anamaria no filme de 2003 Piratas do Caribe: A Maldição do Pérola Negra, e já apareceu em vários programas de televisão e filmes, incluindo The Terminal (2004) e Guess Who (2005).
Saldaña também participou do videoclipe do cantor Juan Luis Guerra, "La música llave de mi corazón", e interpretou Uhura em 2009 no filme Star Trek. Recentemente, ela interpretou Neytiri, a princesa Na'vi, emAvatar de James Cameron (2009). E por fim, interpretou Lily em 2010 no filme Takers onde faz par romântico com Michael Ealy , contracenando junto com Chris Brown, Paul Walker, T.I. e outros bons atores de Hollywood.
Saldaña tem um grande interesse em moda e tem sua própria linha chamado Arasmaci, onde a maioria de seus desenhos são influenciados pela sua herança Dominicana.
Seu pai morreu em um acidente de carro na cidade de Bonao, República Dominicana, a cerca de uma hora de Santo Domingo. Enquanto dirigia um Honda Accord verde, a caminho de Fantino La Piña, seu pai perdeu o controle do carro e atingiu um comboio. Seu irmão saiu ileso deste acidente.
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