Louise Fletcher era a segunda de quatro filhos de um ministro da Igreja Episcopal. Tanto o seu pai como a sua mãe eram surdos e trabalhavam com pessoas com esta deficiência.
O papel mais importante de sua carreira foi o da Enfermeira Ratched, no filme One Flew Over the Cuckoo's Nest (br:Um Estranho no Ninho), de 1975, e pelo qual ganhou o Oscar de melhor atriz em 1976. Na cerimônia de premiação, Fletcher fez seu discurso em linguagem de sinais, para homenagear seus pais deficientes auditivos.
O papel tinha sido recusado por Anne Bancroft, Ellen Burstyn, Colleen Dewhurst e Jane Fonda. Pelo mesmo filme, além do Oscar, ela ganhou os prêmios BAFTA e Globo de Ouro de melhor atriz.
Entre os inúmeros filmes em que atuou destacam-se Exorcist II: The Heretic (1977), Brainstorm (1983), Invaders from Mars (1986), The Boy Who Could Fly (1986), Nobody's Fool (1986), Flowers in the Attic (1987) e Two Moon Junction (1988), a maioria filmes de terror e suspense.
Fez participações em diversas séries televisivas, entre elas Maverick (1959), The Untouchables (1959), Perry Mason (1960), Tales from the Crypt (1991), Picket Fences (1992), Fantasy Island (1999), Star Trek: Deep Space Nine (1999), Joan of Arcadia (2004), 7th Heaven (2005) e ER (2005).
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