Na adolescência, Henderson namorou a modelo neozelandêsa Nicky Watson.
Henderson passou mais de um ano tentando audições para papéis em filmes em Los Angeles sem sucesso, mas em 2001, ele foi finalmente lançado em um papel como coadjuvante no filme de John Woo, Códigos de Guerra. Em 2002, contracenou com a atriz Naomi Watts no filme de terror, O Chamado. Depois do sucesso de bilheteria do filme, Henderson recebeu o papel de "Drew Curtis" em Perfect Opposites , e, posteriormente, foi escalado como o personagem principal do filme Fúria em Duas Rodas, lançado no início de 2004. Em 2005, ele contracenou com a atriz indiana Aishwarya Rai no romântico filme Bride & Prejudice, e no premiado Sob o Efeito da Água estrelado por Cate Blanchett.
Em 2006, Henderson ganhou elogios do West End de Londres pela produção teatral Fool For Love com Juliette Lewis.
Henderson também apareceu ao lado de Britney Spears no vídeo da música para seu single "Toxic". Atuou ao lado de Jordana Brewster na série televisiva adaptada do filme de 2005 Mr. & Mrs. Smith. A partir de 2008, a série deixou de ser exibida. Henderson apareceu em um comercial para o Cadillac CTS em 2008. Recentemente, atuou em um episódio da série House M.D., chamado "Painless".
Atualmente (2011), atua como o Dr. Ben Keeton na série americana de tv Off the Map (série de televisão), produzida por Shonda Rhimes, mesma produtora de Grey's Anatomy e Private Practice, e exibida pela Rede ABC.
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