Bush nasceu em Pasadena, Califórnia, o único filho de Maureen e Charles William Bush Sua mãe dirige um estúdio de fotografia, e seu pai é um fotógrafo de publicidade e beleza. Ela se formou na Westridge School for Girls em 2000, onde era membro da equipe de voleibol. Em Westridge, ela foi obrigada a participar do programa de artes teatrais. Bush declarou: "Parte da exigência da minha escola era fazer uma peça de teatro.Eu estava realmente irritado porque eu queria jogar voleibol e eu tinha que ir e fazer esta jogada.Mas houve um momento após o desempenho, quando eu percebi que tinha ido e Pensei: 'Se eu pudesse fazer isso pelo resto da minha vida, estou pronto'. Foi como o amor à primeira vista. " Aos 17 anos, Bush foi nomeado o Torneio de Rosas Parade Rainha. Ela cursou a Universidade do Sul da Califórnia (USC) como jornalista major até o seu primeiro ano, onde foi membro e presidente social da Kappa Kappa Gamma. Bush fez sua primeira aparição na tela grande no filme de 2002, Van Wilder de National Lampoon, ao lado de Ryan Reynolds. Depois disso, ela fez aparições em vários programas de televisão, incluindo Nip / Tuck, Sabrina, a Bruxa Adolescente, eo filme da HBO Point of Origin. Em 2003, Bush foi lançado como Kate Brewster em Terminator 3: Rise of the Machines, embora ela tenha sido substituída por Claire Danes depois de uma semana de filmagem. Jonathan Mostow, o diretor do filme, afirmou que ele tinha substituído ela como ele sentia que ela era muito jovem para o papel, mas elogiou seu talento como atriz.Em 2003, Bush desembarcou o papel de Brooke Davis na série de televisão WB One Tree Hill. Ao longo da série, seu personagem evoluiu de vixen problemático para um amigo ferozmente leal. Depois que Bush ganhou a fama do mainstream, transformou-se um spokesperson para marcas high-profile. Ela colocou na capa de várias revistas mainstream como Entertainment Weekly, Lucky, Maxim, Glamour, InStyle e Zooey Magazine. Ela também teve vários acordos de endosso, como o da Ocean Pacific. Bush e seus co-estrelas de One Tree Hill foram endossantes para MasterCard, Kmart, Chevy Cobalt e Cingular Wireless. Ela dirigiu três episódios da série, incluindo o penúltimo episódio da nona e última temporada.
Em julho de 2006, Bush co-estrelou o filme de comédia de 20th Century Fox John Tucker Must Die, dirigido por Betty Thomas, em frente a Brittany Snow e Jesse Metcalfe. O filme foi um sucesso comercial, arrecadando mais de US $ 60 milhões em todo o mundo. Nesse mesmo ano, ela também estrelou o thriller sobrenatural de Buena Vista Pictures Stay Alive ao lado de Jon Foster, Frankie Muniz e Adam Goldberg. O filme, o primeiro a ser lançado pela Hollywood Pictures em cinco anos, abriu no número três na bilheteria norte-americana. Ela interpretou Grace Andrews no remake de 2007 do clássico filme de terror The Hitcher, estrelado por Sean Bean. Em 2008, Bush co-estrelou ao lado de Kevin Zegers e Vincent D'Onofrio no filme independente de François Velle, The Narrows, interpretando a bela, inteligente e segura Kathy Popovich. Com base no romance Coração de Tim McLoughlin do País Velho, o filme estreou no Toronto International Film Festival em setembro de 2008.
Três anos mais tarde, ela co-estrelou o filme de comédia romântico britânico Chalet Girl, que foi lançado em fevereiro de 2011. Em fevereiro de 2012, foi relatado que Bush havia se juntado ao elenco da futura CBS sitcom Partners. Estreando em 24 de setembro de 2012, a série correu para uma única temporada até novembro, quando foi anunciado que a série tinha sido cancelada após seis episódios. Os sete episódios restantes da ordem inicial de treze episódios da série permanecem inalterados nos Estados Unidos, embora tenham sido posteriormente exibidos por várias lojas internacionais. Em 2013, Bush estrelou o vídeo de "Carried Away" da Passion Pit, que estreou em 14 de fevereiro. Naquele mesmo ano, ela foi colocada em um papel principal no piloto de televisão Hatfields & McCoys, mas o projeto não foi escolhido para a série. Em agosto de 2013, foi anunciado que Bush havia se juntado ao elenco da polícia de Chicago da NBC, spin-off Chicago P.D. Como Det. Erin Lindsay. A série estreou em janeiro. Bush se tornou noivo de seu co-estrela de One Tree Hill, Chad Michael Murray em maio de 2004, e eles se casaram em 16 de abril de 2005, em Santa Monica, Califórnia. Após cinco meses de casamento, Bush e Murray anunciaram sua separação em setembro de 2005. Em fevereiro de 2006, Bush pediu anulação, citando fraude; a petição de Bush foi negada, e ela e Murray foram concedidos um divórcio em dezembro de 2006. Em seu divórcio, Bush disse mais tarde: "Isso me devasta agora que eu fui reduzido a uma estatística de Hollywood - outro casamento de piada. Eu nunca esperava me casar mais de uma vez." Em um episódio de janeiro de 2014, : Ao vivo, ela afirmou: "Nós éramos dois filhos estúpidos que não tinham nenhum negócio em um relacionamento em primeiro lugar."
De 2008 a 2009, Bush namorou sua co-estrela de One Tree Hill, James Lafferty. Bush também namorou o ator Austin Nichols, confirmando em maio de 2010 que eles estavam namorando dentro e fora por quatro anos. Nichols assumiu o papel de Julian Baker em One Tree Hill para estar com Bush. Eles terminaram seu relacionamento em 2012. Bush começou a namorar Dan Fredinburg, gerente de um programa para o Google, em janeiro de 2013. Eles se separaram em fevereiro de 2014, citando as tensões de sua relação de longa distância como a causa Bush e Fredinburg permaneceram amigos depois, e ela notou que sua morte em 2015 impactou-a significativamente.
Em 8 de janeiro de 2011, a prima de Bush, Christina-Taylor Green, morreu fatalmente na tentativa de assassinato da representante Gabrielle Giffords em Tucson, Arizona. Green foi a vítima mais jovem do massacre, que matou seis pessoas.
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