Na metade da década de 1990, ela já tinha papéis proeminentes em séries como 3rd Rock from the Sun e Party of Five, e ainda tinha mais participações acumuladas em séries como ER,Picket Fences, Silk Stalkings e Dawson's Creek. Ainda nessa mesma época, um dos seus papéis mais reconhecidos era Sue Ellen Mischke, a rival de Elaine em Seinfeld.
Mais para o final da década, Strong tornou-se mais conhecida pelo público ao interpretar a rival de Dana Whitaker (interpretada por Felicity Huffman), Sally Sasser, em Sports Night. Ela também fez participações em 7th Heaven, Gilmore Girls, Everwood, Ally McBeal, Nip/Tuck, CSI: Crime Scene Investigation, Malcolm in the Middle e The Lyon's Den, por volta desta mesma época.
Sua carreira no cinema inclui filmes como The Craft, Spaceballs, The Deep End of the Ocean, Red Dragon, Black Dog, Exposed, Starship Troopers e Starship Troopers 2 (seu personagem original havia morrido no primeiro filme, mas ela retornou ao segundo em um papel diferente). Mais recentemente, ela pôde ser vista no telefilme de drama Family in Hiding, do canal Lifetime, que estreou em 6 de agosto de 2006, bem como em Curb Your Enthusiasm, série na qual ela interpretou uma mulher que desperta o desejo do protagonista, Larry David.
Entre 2004 e 2006, Brenda coestrelou uma trilogia intitulada The Work and the Glory, baseada na coleção de livros homônima do autor Gerald N. Lund. Nesse meio tempo, tornou-se narradora da série Desperate Housewives, depois que sua personagem, Mary Alice Young, se suicidou no primeiro episódio. Já em 2008, a atriz participou de Boston Legal e do filme Ocean of Pearls. Em 2011, foi escalada para integrar o elenco de Dallas, no papel de Ann Ewing.
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