Applegate desde então estabeleceu uma carreira cinematográfica e televisiva, com os principais papeis em vários filmes, incluindo Viva! A Babá Morreu, Tiro e Queda, Tudo Para Ficar Com Ele, O Âncora: A Lenda de Ron Burgundy, A Farsa dos Pinguins e Alvin e os Esquilos 2. Ela também estrelou em várias produções, incluindo o revival de musical da Broadway, Sweet Charity. Atualmente, ela está no seriado Up All Night.Nascida em Hollywood, California, é filha de Robert Applegate, um produtor musical, e Nancy Priddy, uma atriz/cantora que sobreviveu a um câncer de mama.Christina Applegate fez a sua estreia na TV com apenas três meses de vida, aparecendo com a mãe, tanto na novela Days of Our Lives e um comercial para as mamadeiras Playtex. Sua primeira grande aparição aconteceu aos sete anos, quando ela foi vista no filme de 1979, Jaws of Satan, seguido por Beatlemania de 1981. Ela estreou na TV no filme biográfico Grace Kelly, como Grace Kelly jovem, e apareceu em sua primeira série de TV no Showtime político de comédia, Washingtoon, no qual ela desempenhou a filha de um congressista. Ela também foi escalada como convidada na série, Father Murphy e Charles in Charge,Em 1986, Applegate ganhou o papel de "Robin Kennedy", filha de um político, na série dramática, Heart of the City. Entretanto, ela também foi vista nas séries, All is Forgiven, Still the Beaver, Amazing Stories, e Family Ties no episódio "Run Band" como "Kitten".A personagem de Sue Ellen Crandell na comédia Viva! A Babá Morreu de 1991 foi o primeiro filme mainstream que Applegate estrelou. Ela seguiu com filmes como A Trajetória de um Ídolo (1995), Aventura no Deserto (1995), Wild Bill - Uma Lenda do Oeste (1995), Marte Ataca! (1996) e Nowhere (1997). Após a série Married... with Children, que foi cancelada em maio de 1997, Applegate estrelou como "Claudine Van Doozen" no filme independente Claudine's Return, e no filme ação-comédia Tiro e Queda, em seguida interpretou "Diane Steen" no filme Máfia! (1998).Nesse mesmo ano, a NBC entregou-lhe o papel-título na série Jesse. A série estreou em 1998, recebeu elogios, e trouxe o prêmio People's Choice Award para Applegate na categoria Intérprete Feminina Favorita em Nova Série de TV e um TV Guide Award na categoria Estrela Favorita de uma Nova Série, bem como uma indicação ao Globo de Ouro de Melhor Atriz em uma Comédia. Embora a série tenha recebido muitos elogios, ela foi cancelada em 2000.Applegate também estrelou em dois episódios da série de grande sucesso Friends, na nona (2002) e décima (2003) temporadas, intitulados "The One with Rachel's Other Sister" e "The One Where Rachel's Sister Babysits" como Amy Green, irmã mais nova de Rachel Green (Jennifer Aniston). Ela venceu a 55ª edição do Emmy Award de Melhor Atriz em uma Comédia por seu desempenho em "The One with Rachel's Other Sister". No cinema, ela retratou a âncora de TV "Veronica Corningstone" no filme de 2004, O Âncora: A Lenda de Ron Burgundy e o DVD bônus do filme Wake Up, Ron Burgundy: The Lost Movie.
Applegate estrelou na comédia da ABC, Samantha Who?, até o seu cancelamento em 18 de maio de 2009. A série contava com Jean Smart, Jennifer Esposito, e Melissa McCarthy. A série conta a história de uma mulher de cerca de 30 anos de idade que, após um repentino acidente, desenvolve amnésia e tem de redescobrir sua vida, seus relacionamentos e de si mesma. Pouco tempo após o cancelamento foi anunciado, que Applegate iniciou uma campanha para voltar com a produção. A partir de 25 de junho de 2009, a campanha revelou-se infrutífera, apesar das 31.711 assinaturas em uma petição on-line.
Applegate vai interpretar Elizabeth Montgomery, que morreu de câncer colorretal, no próximo filme Everything Is Going to Be Just Fine.
Em janeiro de 2009, Applegate apareceu com aquele que foi seu irmão, Bud Bundy em Married... with Children, David Faustino, em um episódio da web-série de Faustino Star-ving, além de Applegate, Ed O’neal, Katy Sagal e o cachorro Buck, também marcaram presença no episódio.
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