Em 2003, participou do filme O Apanhador de Sonhos, baseado na obra Dreamcatcher de Stephen King, onde interpretou o papel de Gary "Jonesy" Jones.
Em fevereiro de 2006, tornou-se embaixador da justiça no comércio de Christian Aid, uma organização de caridade do Reino Unido. Ainda naquele ano, ele também apareceu no drama de Stephen Poliakoff intitulado Friends and Crocodiles. Também em 2006, ele jogou pela Inglaterra num evento chamado Soccer Aid ocorrido no final de maio daquele ano, e participou do All Star Cup, evento de golfe realizado na Europa no final de agosto, ambos mostrados na ITV. Ele interpretou Yassen Gregorovich no filme Alex Rider contra o tempo.
Em 2008, Lewis estrelou como o personagem principal na série americana Life na NBC. Ele interpreta um policial acusado de assassinato e mantido na prisão por 12 anos de 1995 a 2007 antes de ser exonerado. O espetáculo estreou nos Estados Unidos em 26 de setembro de 2007. No ano seguinte, ele apareceu no papel principal em um filme intitulado The Baker, dirigido por seu irmão, Gareth Lewis, e assumiu o papel de apoio de Rizza em The Escapist, que ele também ajudou a produzir.
Atualmente interpreta Brody na série Homeland.
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