Clifton nasceu em Los Angeles, Califórnia, é neto do ator mexicano Pedro Gonzales. Foi algumas vezes creditado como Clifton Gonzales para homenagear ao seu avô. Participou de diversos géneros de filmes, fazendo papéis totalmente diferentes um do outro, em 1997 fez One Eight Seven, em 1998 fez A Wonderful Ice Cream Suit, em 2000 retratou um papel de um gay assassino em Traffic, em 2002 ele desempenhou o papel de Buddy no filme Confissões de Uma Garota Americana, em 2005 ganhou elogios por seu retrato sutil do assassino Perry Smith, em 2005também estrelou Dirty, do vencedor do Oscar Cuba Gooding Jr.. Em 2006 pegou um papel pequeno em Babel, dirigido por Alejandro González Iñárritu. Em 2009 surge outro grande projeto para Collins, um filme chamado Brothers (br: Entre irmãos), em que Natalie Portman, Tobey Maguire e Jake Gyllenhaal formam um triangulo amoroso.
Em 2008, Collins participou de 2 videos musicais para o grupo de música country, Zac Brown Band.
Collins está atualmente estrelando na comédia Sunshine Cleaning com Amy Adams, Emily Blunt e Alan Arkin.
Collins expressou o personagem ficticio de Video game, Cesar Vialpando em Grand Theft Auto: San Andreas.
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