Por seu papel no filme de 2007 No Country for Old Men, ela foi nomeada para o Prêmio BAFTA de Melhor Atriz em Papel de Apoio. Ela passou a estrela por cinco temporadas na HBO série Boardwalk Empire (2010-14) como Margaret Thompson, para o qual ela recebeu uma indicação ao Emmy Award 2011.
A carreira de Macdonald começou quando ela estava trabalhando como barmaid em Glasgow. Ela viu um folheto publicitário uma sessão de elenco aberto para Trainspotting e decidiu audição, ganhando a parte de Diane, a seductress menor para Renton de Ewan McGregor. Outros papéis incluem Mary O'Neary em Two Family House, e uma atriz que joga Peter Pan em Finding Neverland. Teve papéis principais na parcela britânica Gosford Park do período de Robert Altman, onde jogou a empregada doméstica de um aristocrat, e em Intermission (2003), como Deirdre.
No rádio, retratou Mary no drama 1999 da tevê de BBC Lifehouse, baseado na ópera de rocha abandonada de Pete Townshend, algumas das canções para que foram liberadas no álbum Who Who's Next. Na televisão, seus papéis de maior perfil foram em dois dramas da BBC, o estado de jogo serial de Paul Abbott (2003), ea única peça de Richard Curtis The Girl in the Café (2005). Ambos foram dirigidos por David Yates, e ambos também estrelaram Bill Nighy. Para seu desempenho na menina no café, foi nomeada para o prêmio do Globo de ouro para a melhor actriz - Miniseries ou filme da televisão em 2006, e ganhou o prêmio de Emmy do Primetime para a actriz de apoio proeminente em um Miniseries ou um filme......Macdonald estrelou no filme de 2005 Nanny McPhee, como a empregada doméstica de copa Evangeline, e desde então teve papéis de apoio em Um Galo e História de Touro (2006), Men (2007). Seu agente estava inicialmente inseguro de que ela estava certa para a última parte, e Macdonald é relatado como tendo que "lutar pelo papel". Sua persistência valeu a pena, no entanto, como ela foi nomeada para um Prêmio BAFTA de Melhor Atriz em um Papel de Apoio.
Outros filmes onde teve papéis de apoio incluem Choke (2008), como Paige Marshall, o filme adaptado por Clark Gregg do 2001 Chuck Palahniuk novela; Na névoa elétrica (2009) (baseado em James Lee Burke na névoa elétrica com os mortos confederados (1993), como Kelly Drummond, ao lado de Tommy Lee Jones e John Goodman, e Skellig (2009), como Louise. A liderança em The Merry Gentleman (2008), como Kate Frazier.
Em 2010, ela interpretou seu primeiro papel de comédia, no filme de comédia romântica independente britânica The Decoy Bride. The Decoy Bride foi lançado em 2012. Em 2011, ela interpretou a "Lady Grey" (revelou ser Helena Ravenclaw) em Harry Potter e as Relíquias da Morte - Parte 2, a última parcela da franquia de filmes de Harry Potter. Ela substituiu Nina Young, a atriz original no papel. Em 2012, ela forneceu a voz de Mérida, a heroína do filme de Disney / Pixar Brave, e estrelou como Dolly em Anna Karenina.
De 2010 até o seu final em 2014, ela estrelou no drama de crime HBO Boardwalk Empire como Margaret Thompson, a esposa da Prohibition-era Atlantic City crime chefe Nucky Thompson (Steve Buscemi). Ela apareceu em todas as cinco estações da série. Em 2011, ela e o resto do elenco do espetáculo foram agraciados com o Prêmio Screen Actors Guild por um excelente desempenho por um Ensemble em uma série dramática. Em 2016, estrelou em Correspondentes Especiais de Ricky Gervais como Claire Maddox, e Andorinhas e Amazonas como Sra. Walker. Em 2016, ela desempenhou o papel principal em "Odiado na Nação", um episódio da série de antologia Black Mirror para o qual ela recebeu aclamação da crítica. Em 3 de novembro de 2016 Macdonald foi destaque no trailer de T2 Trainspotting Danny Boyle confirmando que ela vai reprisar seu papel como Diane do filme original.
Macdonald nasceu em Glasgow. Sua mãe era um executivo de vendas da indústria de vestuário. Em agosto de 2003, Macdonald casou-se com o músico Dougie Payne, baixista da banda de rock Travis. O casal tem dois filhos, e mudou-se para sua cidade natal de Glasgow em 2014, depois de viver em Londres e, em seguida, Nova York.
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