Vencedor do Emmy e do Globo de Ouro, mais conhecido por seus papéis excêntricos em filmes como Sex, Lies, and Videotape (pelo qual recebeu o prêmio de melhor ator no Festival de Cannes) Stargate e Secretary, assim como no papel principal da série de TV Boston Legal.
Spader frequentou a "The Pike School", onde sua mãe ensinava artes e a " Brooks School", em North Andover, no estado de Massachusetts, onde seu pai, Todd , dava aulas. A família vivia no campus e Spader é um dos mais famosos ex-residentes da escola. Mais tarde, ele estudou na Phillips Academy, mas deixou de ir às aulas no segundo ano do 2º grau para seguir carreira como ator em Nova Iorque.
James Spader conheceu sua primeira esposa, Victoria , enquanto trabalhava em um estúdio de ioga, logo depois de ter se mudado para Nova Iorque, no começo da década de 1980. Ela frequentemente viajava com ele, seja para locais de gravação ou pelas estradas. Eles se casaram em 1987 e tiveram dois filhos, Sebastian e Elijah. James e Victoria Spader se divorciaram em 2004.
Conhecido por seu domínio do yuppie cínico, com preferências sexuais incomuns, James Spader estreou em Pretty in Pink. Também interpretouAlan Shore, o principal do novo elenco que foi colocado na série The Practice, da ABC, que o criador do programa, David E. Kelley, chamou em 2003 (pelo qual recebeu um Emmy). Logo depois, Spader recebeu o papel principal no spin-off do programa, Boston Legal, pelo qual recebeu um Emmy em 2005, tornando-se assim um dos poucos atores a receber Emmys consecutivos por interpretar o mesmo personagem em duas séries diferentes (outro sendo o ator co-principal da série, William Shatner).
Em outubro de 2006 Spader narrou China Revealed, o primeiro epísódio da série de documentários Discovery Atlas, do Discovery Channel.
O ator James Spader foi escolhido para interpretar o vilão Ultron da continuação de Os Vingadores, que será lançada em maio de 2015.
Atualmente,faz parte do elenco da série The Blacklist,que teve sua estreia em setembro, da emissora NBC, interpretando Raymond Reddington, um dos criminosos mais procurados pelo FBI,que resolve se entregar. Spader atua ao lado da atriz Megan Boone, que interpreta a agente Elizabeth Keen.
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