Christine conheceu Marc Shaiman, quando ele tinha 19 anos e diretor musical de seu primeiro clube ato. Ela apareceu em Esperança de Ryan em 1977 e 1980, e fez parte do elenco de Saturday Night Live na temporada 1981-1982, o primeiro temporada completa sob nova produtor Dick Ebersol (os nomes semelhantes sendo uma coincidência), que actua como Weekend Update co-âncora com Brian Doyle-Murray e às vezes personificando Mary Travers, Cheryl Tiegs, Barbara Mandrell, Diana, Princesa de Gales e Rona Barrett. Seguindo SNL, ela apareceu em One Life to Live e Valerie. Ela co-estrelou com Barnard Hughes no seriado As Cavanaughs, interpretou o papel-título na série de televisão de curta duração Rachel Gunn, RN e tem em Will & Grace, The Nanny, Dolly-estrelou hóspede !, Just Shoot Me, Murphy Brown, Ally McBeal, Samantha Who, Boston Legal, The Colbert Report e Royal Pains. Ela apareceu no filme de televisão 1993 adaptação de Gypsy, estrelado por Bette Midler, e no filme ABC-TV 2000 Mary e Rhoda estrelado por Mary Tyler Moore e Valerie Harper.
Em 2011, ela teve um papel recorrente na sitcom Terra TV aposentado 35.
A partir de 2014, ela interpreta Carol Walsh no seriado TBS Sullivan & Son.
Os filmes de Ebersole incluíram Tootsie (1982), Amadeus (1984), três homens e um bebê (1987), Mac and Me (1988), My Girl 2 (1994), Richie Rich (1994), Black Sheep (1996), e Meu Marciano Favorito (1999).
Ebersole tem encontrado sucesso considerável no palco. Ela estava em Going Hollywood, um musical de David Zippel e Jeremy Shaeffer. Ela estava no coro em 1983 com Jerry Mitchell. Ambos estavam animado com a possibilidade de ir para a Broadway, mas nunca o fez. Ela foi destaque em Paper Moon por Larry Grossman e Ellen Fitzhugh e Carol Hall, que decorreu no Paper Mill Playhouse (Millburn, New Jersey) em Setembro de 1993. Off-Broadway, ela já apareceu em Três Irmãs e Talking Heads, e seus créditos na Broadway incluem sobre o século XX, de 1979 revival do Oklahoma! (Como Ado Annie), de 1980 revival do Camelot e ao ressurgimento da The Best Man, de Gore Vidal de 2000.
Em 2001, ela apareceu no revival da Broadway de 42nd Street como Dorothy Brock, pelo qual ela ganhou seu primeiro Tony Award de Melhor atriz protagonista em um Musical, Em seguida, ela apareceu na Broadway revival do Dinner at Eight 2002 como Millicent Jordan para qual foi indicada para o Prêmio Tony, Destaque Atriz em Play. Em 2005, ela interpretou M'Lynn na produção da Broadway de Flores de Aço.
Em 2006, Ebersole assumiu o duplo papel de Edith Ewing Bouvier Beale ("Big Edie") e Edith Bouvier Beale ("Little Edie") em Grey Gardens, um musical baseado no filme de mesmo nome. Depois de um esgotado run off-Broadway, Ebersole permaneceu com os papéis quando a produção se mudou para Broadway em novembro de 2006, e permaneceu com o show através do seu encerramento em julho de 2007. Para este papel, ela ganhou o segundo prêmio Tony de Melhor Leading Atriz em um Musical. Ela apareceu como Elvira na Broadway renascimento da comédia Noël Coward Blithe Spirit de 2009. Em dezembro de 2011, para a sua celebração anual do aniversário de "The Master", The Noel Coward Society convidou Ebersole como a celebridade convidada para depositar flores na frente da estátua de Coward em Gershwin Theatre de Nova York, comemorando assim o aniversário 112th de Sir Noel.
Ebersole aparece em shows e compromissos de cabaré em locais como o Cinegrill e Cafe Carlyle. Ela ganhou o Nightlife Award 2010 de Melhor Cabaret vocalista em um compromisso importante para ela 2,009 Café Carlyle cabaret. Em 2009, ela se apresentou com Michael Feinstein em seu clube, Feinstein de no Loews Regency, (New York City) em um cabaré intitulado " Os bons amigos ". Em 2011, ela foi uma das artistas sobre o Cruzeiro Playbill em setembro de 2011. Em novembro de 2011 ela se apresentou por duas noites com ingressos esgotados no Birdland em Nova York com jazz violinista Aaron Weinstein e sua trio.
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