Katie nasceu e foi criada em Toledo, Ohio. Ainda em sua cidade natal, começou atuando em peças do ginásio e participou de concursos de beleza. Um empresário a convenceu a tentar carreira em Hollywood, onde conseguiu um papel em Tempestade de Gelo (1997). Fez testes para o papel principal da série de TV Buffy, a Caça Vampiros, mas foi recusada devido à pouca idade. Em seguida, foi selecionada para o elenco de Dawson's Creek, que se tornaria um dos maiores sucessos daquela temporada na TV. No cinema, estrelou o horror adolescente Comportamento Suspeito (1998). No ano seguinte foi a vez de Tentação Fatal, que marcou a estréia na direção do roteirista Kevin Williamson - escritor de Pânico e criador de Dawson's Creek. Chegou a declarar o interesse em interpretar Sydney no filme Pânico 3, papel que coube a Neve Campbell. Apareceu em mais uma dezena de filmes, incluindo O Dom da Premonição (2000), de Sam Raimi, e Batman Begins (2005), no papel da namorada do herói.
Casou-se, em 18 de novembro de 2006, com o ator Tom Cruise, com quem tem uma filha, Suri Cruise, nascida em 18 de abril de 2006. Separaram-se em 2012 .
Após sua separação do ator Tom Cruise Katie se afastou da cientologia, religião que adotou devido ao casamento e se tornou membro de uma igreja católica do estado de Nova Iorque.
Atualmente, Katie atua no mundo da moda através de sua linha de roupas Holmes & Yang, que ganhou notável destaque nos Estados Unidos e na Europa. Em 2013, ela assinou um contrato milionário com a Cosméticos Bobbi Brown, para ser o novo rosto da empresa.
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