Em 2012, Blair foi protagonista ao lado de Charlie Sheen da série Anger Management, no qual ela participou da série até o início do ano seguinte. Nascida em Southfield, Michigan, nos Estados Unidos, filha de Molly Ann, uma juíza,e Elliot Beitner. Após o treinamento no Conservatório Stella Adler, Selma foi descoberta por um agente; uma semana depois, recebeu seu cartão de sócio do Sindicato dos Atores, e fez sua primeira aparição em uma propaganda de televisão para um teatro em Virgínia. Depois disso, começou a atuar e em meados da década de 1990 ganhou seu primeiro papel profissional, num episódio de 1995 da sitcom The Adventures of Pete & Pete.
Ganhou seu primeiro papel principal na série de TV de fantasia Amazon High, com Karl Urban, cancelada depois de um episódio; mais tarde foi transmitida no episódio "Força Vital" da série Xena: Warrior Princess.
Em 1996 conseguiu seu primeiro papel no cinema, em The Broccoli Theory, uma comédia nada romântica; mais tarde, em 1998 Selma teve seu primeiro papel no cinema no drama familiar No Laughing Matter, como uma adolescente grávida. Posteriormente apareceu em vários filmes independentes, como Debutante com Josh Hartnett, Girl, ao lado de Dominique Swain, Brown's Requiem, baseado no romance policial de mesmo nome e Strong Island Boys, baseada em fatos reais sobre uma gangue de rua.Em 1999 Selma estrelou, com Sarah Michelle Gellar, Ryan Phillippe e Reese Witherspoon, o filme Cruel Intentions, no qual interpretou uma garota inocente cujos colegas tentam arruinar a reputação. Por este filme ganhou o prêmio de melhor beijo, com Sarah Michelle Gellar, no MTV Movie Awards.Em 2000 Selma ganhou o prêmio Young Hollywood Awards, na categoria Exciting New Face e esteve no filme Down to You, no qual fez uma personagem retrata a uma menina da faculdade predatória, sedutora e sexy; na comédia estavam também Freddie Prinze Jr. e Julia Stiles.
Em 2001 esteve na comédia Legally Blonde, ao lado de Reese Witherspoon, na qual interpretou uma estudante esnobe de direito formal. Selma também estrelou em vários dramas independentes como Kill Me Later e Storytelling. Mais tarde co-estrelou o filme Highway, com Jake Gyllenhaal e Jared Leto, uma história ambientada em 1994 que narra uma viagem para Seattle ao lado de três amigos que querem deixar seus problemas para trás. O filme foi lançado direto em DVD no início de 2002.
Pouco depois, Selma apareceu na comédia The Sweetest Thing ao lado de Cameron Diaz e Christina Applegate, para o qual foi indicada novamente ao prêmio Teen Choice Awards, desta vez para melhor atriz em comédia. Também fez uma participação especial em um episódio da série Friends.
Ao mesmo tempo, Selma Blair apareceu na capa da revista Rolling Stone em 25 de abril de 2002.
No início de 2003 Selma apareceu na comédia romântica, A Guy Thing com Jason Lee e Julia Stiles. Mais tarde, apareceu em vários papéis coadjuvantes, como Coast to Coast, filme para a televisão com Judy Davis, e o filme de ação Dallas 362.
De 2008 a 2009 Selma assumiu o papel principal na série de TV Kath & Kim, baseada na série de televisão australiana do mesmo nome. A série fala sobre uma mãe e filha obcecados com a cultura da celebridade. Selma é Kim, uma jovem absorvida suburbana que é forçada a reavaliar sua relação com sua mãe.
Selma também apareceu com Rainn Wilson cantando uma canção de Natal, para uma campanha de comerciais.
Em 2009, ela voltou ao palco e assumir o papel principal como Kayleen em Gruesome Playground Injuries, que teve sua estréia em Houston. O trabalho fala sobre o porquê das pessoas se machucarem emocionalmente e fisicamente para conquistar o amor e atenção. A peça foi estreada com críticas positivas no Texas.
Blair também apareceu no filme The Family Tree como a professora Sra. Delbo, que foi oficialmente lançado nos cinemas dos EUA em 26 de agosto de 2011.Em 2012, Blair foi confirmada como a protagonista ao lado de Charlie Sheen, na nova série de comédia Anger Management, que já foi vendido para muitos países ao redor do mundo, ela interpretará terapeuta de Sheen, Kate, uma personagem descrita como bela e neurótica. Anger Management bateu recorde de audiência em sua estréia, com 5,74 milhões de telespectadores e foi classificado como a estréia de seriado mais assistido na história da TV a cabo.
Blair protagonizou o filme Four Saints, que é baseado no romance "Angels in Flanders", ela interpreta uma enfermeira que dirigia um posto médico na Frente Ocidental. Ela também vai assumir a liderança no thriller Polar Seasons, escrito e dirigido por Jaime King.
Blair está no filme Sex, Death And Bowling, ao lado de Adrian Grenier e Bailey Chase. O filme começou a ser filmado em outubro de 2013 em Los Angeles, Califórnia. O filme é dirigido e produzido por Ally Walker.
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