Seu primeiro filme foi aos 4 anos no One Magic Christmas da Disney. Aos 8 anos ela desempenhou o papel de Ramona Quimby no Tele-filme Ramona
Participou do filme The Adventures of Baron Munchausen de 1988, do diretor Terry Gilliam, com 9 anos na época, contracenou com John Neville, Oliver Reed, Jonathan Pryce, Robin Williams. Esse filme Indicado ao Oscar de Melhor Direção de arte, Maquiagem, Efeitos especiais e Figurino. Mas aos 10 anos chamou ainda mais a atenção com sua atuação na série Road to Avonlea, pela qual foi elogiada e ganhou fama de "Queridinha do Canadá".
Já adulta Polley desempenhou papéis elogiados como a Ronna Martin do cultuado filme independente Go! e a Merle do eXistenZ de David Cronenberg. Em 2003 foi Ann no consagrado filme My Life Without Me. Em 2005 ela foi indicada a um European Film Awards de Melhor atriz pelo papel de Hanna em The Secret Life of Words.
Presidiu o juri do Festival de Cannes em 2007.
Em 2008 foi indicada pelo roteiro de seu filme de estréia Away from Her no Oscar e por este trabalho ganhou muitos prêmios e elogios. E resolveu se dedicar mais a carreira de diretora continuando com os filmes Take This Waltz(2012) e futuramente Stories We Tell.
Seu último trabalho como atriz foi no filme Mr. Nobody de Jaco Van Dormael onde teve uma atuação aclamada pela crítica. Ela pretende voltar como atriz em 2014 no filme de Wim Wenders Every Thing Will Be Fine.
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