Demi Moore teve uma infância dura. Seu pai, Charles Harmon, deixou sua mãe pouco antes de Demi nascer, depois de um efêmero casamento de dois meses. Sua mãe, Virginia casou-se com Danny Guynes, um vendedor de anúncios, devido a isto a família trocava frequentemente de local. Demi cresceu num ambiente turbulento e teve que conviver com uma infância pobre, alcoolismo na família, divórcio e o suicídio de seu padrasto quando tinha apenas 18 anos. Uma influência positiva na sua vida para se tornar atriz foi de uma vizinha que também viria a fazer sucesso, Nastassja Kinski.
Sua estréia no cinema foi com o filme Choices, de 1981. Passou um tempo no Brasil quando filmou Feitiço no Rio em 1984, com o ator Michael Caine. Foi escolhida pelo diretor Joel Schumacher para o papel de uma viciada em cocaína no filme O Primeiro Ano do Resto de Nossas Vidas (1985), o filme e o ambiente favorável junto com outros atores de ponta como Rob Lowe, causou uma reviravolta na sua vida. O filme que lhe deu fama mundial foi Ghost - Do Outro Lado da Vida, contracenando com Patrick Swayze.
Em 1987 conheceu Bruce Willis, já divorciada do cantor de rock Freddy Moore com quem havia se casado aos 18 anos (vem dele o sobrenome Moore), rompeu o noivado com o ator Emilio Estevez com a cerimônia de casamento marcada. Em novembro de 1987 casou-se com Bruce Willis, com quem tem três filhas: Rumer Glenn Willis (nascida em 1988) Scout Larue Willis (nascida em 1991) e Tallulah Belle Willis (nascida em 1994). , o casamento durou 13 anos, e eles se separaram em 2000.
Em 2003 começou a namorar com o ator e ex-modelo Ashton Kutcher, em setembro de 2005 casaram-se e separaram-se em novembro de 2011 .
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