Nascida nos Países Baixos, começou a sua carreira em Amsterdã como modelo. Mais tarde, mudou-se para os Estados Unidos, onde fixou-se desde 1984.
Nos Estados Unidos Famke foi contratada pela agência de modelos Elite Model e trabalhou para Yves Saint Laurent, Chanel e Victoria's Secret.3 Após estudar literatura na Universidade Columbia, transferiu-se para Los Angeles onde atuou como atriz convidada em séries de televisão como Star Trek: The Next Generation e Melrose Place.
Famke estreou no cinema em 1992, em Fathers & Sons ao lado de Jeff Goldblum e ficou internacionalmente conhecida ao atuar GoldenEye, o primeiro filme de Bond nos anos 90, com Pierce Brosnan vivendo o espião, onde interpretou a vilã 'Xenia Onatopp'. Depois deste papelo ela tornou-se uma das atrizes mais requisitadas pelos diretores, tendo atuado em oito filmes em 1998. Em 2002 conseguiu o papel da vilã "Serleena" em Men in Black II, porém teve que abandonar o filme devido a um falecimento em sua família.
Janssen interpretou a doutora "Jean Grey/Phoenix" em X-Men, X-Men 2 e X-Men: The Last Stand. Ela retornará como Jean Grey em uma aparição de The Wolverine (2013). Também participou dos filmes Lord of Illusions, The Faculty, House on Haunted Hill, I Spy, Rounders e Deep Rising. Janssen também obteve um papel destacado na segunda e na última temporada da popular série de televisão 'Nip/Tuck como a sensual e manipuladora transexual "Ava Moore".
Em 2013, Janssen interpretou a rainha das bruxas 'Muriel' em Hansel and Gretel: Witch Hunters.
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