Helen começou a trabalhar na década de 1970 como atriz infantil. Seus primeiros papéis em incluiu uma aparição em The Mary Tyler Moore Show, e também apareceu ao lado de Lindsay Wagner em um episódio de The Bionic Woman.
Helen prosseguiu em diversos filmes feitos para TV, mas conseguiu sucesso com a série televisiva Louco por Você de 1992, através da qual ganhou prêmios como quatro Emmy de Melhor Atriz em Série de Comédia.
Em 1998, Helen ganhou o Globo de Ouro de Melhor Atriz em Comédia ou Musical e o Oscar de Melhor Atriz por sua interpretação como Carol Connelly, uma garçonete e mãe solteira que se apaixona por Melvin Udall, um escritor obsessivo-compulsivo interpretado por Jack Nicholson no filme Melhor É Impossível.
Em 2000, Helen voltou para o cinema em quatro filmes: Dr. T & the Women, com Richard Gere, Pay It Forward, com Kevin Spacey e Haley Joel Osment, What Women Want, com Mel Gibson, e Cast Away, com Tom Hanks.
Helen também foi a candidata final para o papel de Clarice Starling em Hannibal, depois de Jodie Foster decidiu não reprisar seu papel vencedor do Oscar de O Silêncio dos Inocentes. No entanto, Hunt perdeu o papel de Julianne Moore no último minuto. Em 2006, Hunt apareceu no elenco de filme Bobby junto com Demi Moore, Anthony Hopkins e Sharon Stone.
Em 2007 ela fez sua estréia na direção com o filme Then She Found Me, onde ela também atuou e escreveu, o filme recebeu críticas mistas, após isso ela não chegou a dirigir nenhum outro filme, e ficou afastada do cinema, até fazer um retorno triunfal em 2012 com o filme As Sessões, que lhe rendeu diversos prêmios e uma segunda indicação ao Oscar, além de indicações ao SAG e ao Globo de Ouro.
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