Trabalhou, desde o ano 2000, como atriz no circuito off-Broadway, onde chegou a substituir nos ensaios de uma peça de Tchecov a atriz Natalie Portman e contracenou com Meryl Streep, de quem recebeu então um elogio indireto: "Ninguém pode ficar doente aqui, pois os substitutos são melhores que nós"; apesar disto, ganhava mal pelos trabalhos e resolveu experimentar conseguir algo melhor em Los Angeles, em 2001, dando a si mesma um prazo de 7 dias para conseguir algo.
Em menos de uma semana, contudo, fez um teste para Firefly, sendo então contratada , fazendo parte do elenco da série de ficção-científica ambientada no ano 2517, interpretando Inara Serra, uma cortesã de luxo.2 Fez também aparições em seriados como The O.C. e How I Met Your Mother.
Mais tarde interpretou Adria, uma personagem meio humana e meio alienígena, no seriado Stargate SG-1. Com o lançamento da série V, em 2009, onde interpreta a antagonista principal, como Anna, a líder da raça extraterrestre que planeja conquistar a Terra, teve seu rosto estampado em todos os lugares e mídias, numa projeção que a surpreendeu ao longo dos dez anos de carreira que completava naquele ano. Graças à série, Baccarin foi indicada, em 2010, ao Scream Awards como atriz revelação.
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