Estudou jornalismo na Universidade de Nova York (1979) e para ganhar um dinheiro extra atuava em comerciais para a televisão. De 1982 a 1984 atuou na série diária As the World Turns.
Após atuar em telefilmes e em pequenos papéis no cinema, estourou no principal papel feminino da comédia romântica Harry e Sally, feitos um para o outro, ao lado de Billy Crystal. O sucesso deste filme fez com que ficasse marcada para papéis dos gênero comédia leve e romântica.
Fez várias tentativas para fugir deste estereótipo, o que conseguiu ao interpretar uma alcoólatra em Quando um homem ama uma mulher e uma militar morta em combate em Coragem sob Fogo.
Também emprestou sua voz aos personagens de desenhos animados como Anastácia e Capitão Planeta.
Seu par mais constante no cinema é Tom Hanks e muitos críticos comparam a empatia entre os dois com a do casal Katharine Hepburn e Spencer Tracy. No entanto, ao contrário destes, Ryan e Hanks mantiveram uma parceria apenas profissional.
Meg Ryan casou com o ator Dennis Quaid, em 1991, após atuar em dois filmes ao lado dele. Meg somente casou com Quaid após ele se afastar das bebidas e das drogas. Tiveram um filho Jack, nascido em 1992 e se divorciaram em 2001. Em entrevista, Meg negou que a causa da separação tenha sido um romance dela com o ator Russel Crowe.
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