A primeira indicação ao Oscar, veio por seu papel como Madame Marie de Tourvel, na versão de Stephen Frears (The Grifters / Os imorais) para Dangerous Liaisons, baseado na obra de Choderlos de Laclos. Depois, vieram as indicações como atriz principal, pelos filmes The Fabulous Baker Boys e Love Field, pelos quais ganhou o Globo de Ouro de Melhor Atriz em Drama e o Urso de Prata de Melhor Atriz, respectivamente.
Em 1992 Michelle Pfeiffer interpretou a ladra Mulher-Gato, na produção Batman Returns, dirigida por Tim Burton.
Pfeiffer protagonizou também a obra do cineasta ítalo-americano Martin Scorsese, The Age of Innocence, de 1993. Neste filme, contracenava com Daniel Day-Lewis e Winona Ryder, e foi indicada para o Globo de Ouro de Melhor Atriz em Drama.
De 1994 a 1999, trabalhou em Dangerous Minds, Wolf e The Story of Us, no qual fez par romântico com Bruce Willis.
Em 2000, Pfeiffer deu um tempo nas pequenas produções para trabalhar com Robert Zemeckis (o diretor de Forrest Gump e Uma cilada para Roger Rabbit) e Harrison Ford no filme What Lies Beneath, um suspense produzido por Steven Spielberg. Contudo, posteriormente, a atriz continuou trabalhar em pequenos filmes, como I Am Sam, ao lado de Sean Penn, e White Oleander, de 2002, onde contracenou com Renée Zellweger. Posteriormente, recusou o papel de Jadis, a Feiticeira Branca, no filme As Crônicas de Nárnia, alegando precisar estar com sua família.
Em 2007, Michelle Pfeiffer e Robert De Niro trabalharam juntos pela primeira vez. Trata-se da ficção científica Stardust, baseada em graphic novel de Neil Gaiman (o autor de Sandman). O longa teve direção de Matthew Vaughn e contou também com Claire Danes e Sienna Miller no elenco. Em Agosto desse ano, ela recebeu uma estrela na Calçada da Fama de Hollywood.Sempre se mantendo discreta em relação aos acontecimentos de sua vida privada, Michelle Pfeiffer casou com o ator Peter Horton em 1981 e se divorciou em 1988. Ainda na época das filmagens de Dangerous Liaisons, ela se envolveu com o ator John Malkovich. Em 1993 Michelle adotou uma menina, Claudia Rose e, no mesmo ano, se casou com David E. Kelley, produtor de televisão e cinema (produtor da série Ally McBeal). No ano seguinte, tiveram um filho: John Henry Kelley.
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