Sofer nasceu em Arcadia, Califórnia, filha de Susan (née Franzblau), professora de psicologia e Martin Sofer, rabino judeu conservador. Sua família posteriormente se mudou para Pittsburgh, onde ela foi criada após o divórcio de seus pais. Sofer freqüentou a Escola Frisch, uma escola secundária judaica em Paramus, Nova Jersey. Ela morava em North Bergen, Nova Jersey, onde seu pai era rabino de Temple Beth El e se formou na North Bergen High School, antes de começar aulas no Montclair State College.
Sofer jogou pela primeira vez Lois Marie Cerullo no Hospital Geral. Sua primeira aparição foi em 1993 como gerente de banda.
O primeiro papel de alto perfil de Sofer foi como Rocky McKenzie na novela Day Loving (1988-91). Ela talvez seja mais conhecida por seu papel como Lois Cerullo no Hospital Geral (15 de dezembro de 1993 - 24 de setembro de 1996). Mais tarde ela retornaria como uma estrela convidada (7 a 17 de fevereiro de 1997, 30 de setembro a 2 de outubro de 1997). Seu retrato da ultrajante Lois ganhou o Prêmio Daytime Emmy em 1995 para a atriz de apoio excepcional em uma série dramática.
Em maio de 2013, anunciou-se que a Sofer se juntaria à novela CBS The Bold and the Beautiful, em um novo papel de Quinn Fuller; Seu primeiro episódio foi exibido em 12 de julho.
Sofer apareceu em várias séries de televisão em horário nobre de alto perfil em uma estrela convidada / apoiando os papéis dos membros do elenco: Seinfeld, Melrose Place, The Chronicle, Ed, Friends, Spin City, Blind Justice, Ghost Whisperer, 24, NCIS e Two and um meio homem.
Sofer juntou-se brevemente ao elenco da comédia da NBC Just Shoot Me !, jogando o personagem Vicky Costa. A rede lançou então a Sofer no remake dos EUA de curta duração do Acoplamento da série britânica.
Nos últimos anos, Rena Sofer apareceu na série de TV NBC Heroes como o personagem recorrente Heidi Petrelli, esposa do aspirante a políticos Nathan Petrelli (Adrian Pasdar). Ela apareceu em Two and a Half Men em 2008, como uma ex-namorada do personagem Charlie Harper (Charlie Sheen). Rena também convidou o filme Dirty Sexy Money jogando um reportero intrépido e jogou um fantasma no Ghost Whisperer. No início de 2010, Sofer começou um papel recorrente no NCIS como advogado Margaret Allison Hart, um potencial interesse amoroso para o personagem Leroy Jethro Gibbs (Mark Harmon). Ela teve um breve papel de convidado em Bones como um interesse amoroso pelo personagem Seeley Booth (David Boreanaz).
Em 2013, Sofer teve uma aparição publicada em Once Upon a Time, jogando a mãe de Snow White.
No cinema, ela apareceu como um interesse amoroso do personagem de Ben Stiller no filme Keeping the Faith, estrelado por Jenna Elfman, Stiller e Edward Norton (que também dirigiu). Ela também jogou uma noiva para ser com Melanie Griffith no filme A Stranger Among We de Sidney Lumet e no filme The Secret of Hidden Lake de Penélope Buitenhuis.
Ela jogou o P.E. professor Desjarden na adaptação cinematográfica de Carrie em 2002.
Ela estrelou o filme de televisão Always and Forever, que foi exibido 24 de outubro de 2009 no Hallmark Channel.
Ela também estrelou como Andrea Larson no filme de televisão Saved by the Bell: Hawaiian Style.
O interesse de Sofer e Hospital Geral pelo amor e a co-estrela Wally Kurth se envolveram quando o enredo de seus personagens progrediu. Em 1995, os atores eram casados e tinham uma filha, Rosabel Rosalind Kurth. Em 1997, Sofer e Kurth se divorciaram.
Sofer se casou com o diretor / produtor de televisão Sanford Bookstaver em 2003. Em 5 de agosto de 2005, Sofer deu à luz seu primeiro filho com o The Bookstaver, chamado Avalon Leone, em Los Angeles.
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